Case Study

Heraeus setzt bei der Prozessentwicklung und Herstellung toxischer Stoffe auf Lyoprotect®

Die Business Line Pharmaceutical Ingredients von Heraeus

Innerhalb der global tätigen Global Business Unit Heraeus Precious Metals hat sich die Business Line (BL) Pharmaceutical Ingredients auf die Prozessentwicklung und Herstellung hochaktiver pharmazeutischer Wirkstoffe (hAPIs—highly potent active pharmaceutical ingredients) spezialisiert. Dies beginnt mit der Synthese zytotoxischer Verbindungen und reicht bis zur Registrierung und Markteinführung. Alle hAPIs für die Krebstherapie werden komplett im Stammwerk Hanau in Deutschland entwickelt und produziert.
Pharmaceutical Ingredients ist seit mehr als
25 Jahren von der US-amerikanischen FDA zugelassen und erhielt 2018 erneut eine Auszeichnung für den hohen Qualitäts– und Sicherheitsstandard in der Wirkstoffherstellung ihrer hAPIs.

Pharmalabor bei Heraeus
Heraeus Labor für die Prozessentwicklung, mit freundlicher Genehmigung der Heraeus Deutschland GmbH & Co. KG

Ausgangssituation

Das R&D Team der BL Pharmaceutical Ingredients ist eine CDMO (Contract Development and Manufacturing Organization) und entwickelt chemische Synthese- und Aufreinigungs-
prozesse im Kundenauftrag. Dabei arbeiten und forschen die Mitarbeiter an platinhaltigen und organischen Wirkstoffen für die Chemotherapie. Zuverlässiger Schutz ist hierbei sowohl für die Mitarbeiter als auch für die Umgebung unerlässlich. Die Wirkstoffe müssen zudem vor Verun-reinigungen oder Kreuzkontamination geschützt werden.
Heraeus stellt pharmazeutische Wirkstoffe unter GMP-Bedingungen her. Von den hoch-toxischen APIs werden oftmals nur wenige Gramm bis 100 Gramm pro Batch benötigt.
Diese relativ kleine Menge stellt für das Gefriertrocknen des Wirkstoffs eine besondere Herausforderung dar, da ein Labor– oder Pilotgefriertrockner häufig nicht im Isolator untergebracht ist oder über die notwendigen CIP/SIP Vorrichtungen verfügt. Das Ausweichen auf eine entsprechende Produktionsanlage ist aus Gründen der Anlagenauslastung oder Kreuzkontamina-tionsrisiken nicht oder nur schwer möglich.

Die Lösung: Lyoprotect® Schraubbecher

In einem Gespräch zwischen dem R&D Team von Pharmaceutical Ingredients, der zuständigen Qualitätsbeauftragten und Mitarbeitern der Teclen GmbH, wurde schnell klar, dass der Lyoprotect® Schraubbecher prinzipiell gut geeignet ist, Kontaminationsrisiken zu vermeiden. Jedoch musste der Becher noch individuell angepasst werden.

Als Werkstoff wählte das Team den hochwertigen und beständigen Edelstahl 1.4404 (ANSI 316L). Mittels Polieren wird eine mittlere Rauigkeit von Ra £ 0,4 µm erzielt, womit sich der Becher noch leichter rückstandslos reinigen lässt.
Details wie der Radius zwischen Boden und Wand sowie eine fortlaufende Seriennummer überzeugten die Qualitätsbeauftragte.

Die Lyoprotect® Membrane aus expandiertem PTFE sorgt dafür, dass keine Kontamination von außen eindringen kann und dass toxische Stäube im Behälter bleiben. Aufgrund der sehr porösen Struktur der Membrane kann der Wasserdampf während der Trocknung leicht entweichen. Trocknungsparameter, die an einem offenen Behälter ermittelt wurden, können ohne Einschränkung auf den Lyoprotect® Becher mit Membrane übertragen werden. Hierbei ist die gleiche Füllhöhe beizubehalten.

Lyoprotect® Becher zur Gefriertrocknung
Lyoprotect® Becher mit fortlaufender Seriennummer

Die Dichtigkeit des Bechersystems wird mit dem Schraubdeckel und einem Perfluor (FEP)-ummantelten O-Ring sichergestellt. Dieser ist beständig gegenüber Säuren, Laugen und
Lösungsmitteln.

Das R&D Team bei Pharmaceutical Ingredients ist sich einig:

Wir haben unser Leistungsspektrum erweitert und können hochtoxische APIs im Kundenauftrag in unserem Labor in Hanau unter GMP-Bedingungen lyophilisieren. Der Lyoprotect® Becher mit der Membrane ist ein Kernstück des Gefriertrocknungprozesses.”

 

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Lyoprotect® Wanne im Test bei der Lactosan GmbH & Co KG – Keimdichtigkeit und Trocknungsparameter

Labor bei LactosanVorstellung der Lactosan GmbH & Co KG

Lactosan entwickelte sich von einem regionalen Unternehmen zu einem weltweit tätigen Spezialisten in der Produktion von Milchsäurebakterien.

Das Produktportfolio von Lactosan umfasst neben speziellen Produkten auf Basis lebender Milchsäurebakterien auch Probiotika für Nutztiere und Human-Anwendungen sowie Starterkulturen für die Lebensmittelindustrie. Dabei gehört die Lohnproduktion von mehr als 40 verschiedenen Enzymen für die Lebensmittel- oder pharmazeutische Industrie ebenfalls zu den angebotenen Leistungen.

Mithilfe des F&E Labors und der Pilotanlage können Forschungsprojekte und Verfahrensentwicklungen zielorientiert realisiert werden. Durch die Pilotanlage besteht die Möglichkeit, kleinere Mengen bis zu einem Maßstab von 300 l für Testzwecke zu produzieren.

Ausgangssituation

Herr Mag. Bernhard Hofbauer aus der Abteilung Forschung und Entwicklung bei Lactosan, prüfte im Zuge einer internen Qualifikation, ob die Lyoprotect® Wanne für die kontaminationsfreie Gefriertrocknung von Bakterienstämmen geeignet wäre. So könnte Lactosan künftig verschiedene Produkte in einem Trocknungszyklus lyophilisieren. Im Falle eines Erfolges könnten damit Zeit und Kosten eingespart werden.

In dem Versuch wurden die Trocknungsparameter und nachfolgend das Trocknungsergebnis im Pilotlabor genauestens untersucht. Besonderes Augenmerk wurde dabei natürlich auf eventuelle Kreuzkontamination gelegt. Ziel war es, nachzuweisen, dass mit der Lyoprotect® Wanne verschiedene Bakterienstämme direkt nebeneinander getrocknet werden können, ohne dass sie sich gegenseitig beeinflussen.

Zeichnung zweier Wannen zur Gefriertrocknung. Davon ist eine Wanne mit Membranabdeckung keimdicht verschlossen.

Versuchsaufbau

In der Darstellung oben wurde folgender Versuchsaufbau skizziert, der im Pilotlabor von Herrn Hofbauer durchgeführt wurde:

ln der linken Lyoprotect® Wanne befanden sich Bakterienstämme der Art Lactobazillus plantarum. Diese wurden unter aseptischen Bedingungen getrocknet und anschließend auf gängige pathogene Bakterien sowie Kreuzkontamination hin untersucht.

Zum Vergleich blieb die rechte Schale offen. In ihr befanden sich Bakterienstämme von Enterococcus faecium. Anhand von Agarplatten, die im Gefriertrockner platziert wurden, konnte nachgewiesen werden, dass sie während der Gefriertrocknung durch Fly-Out austraten und die Umgebung kontaminierten.

Versuchsdurchführung

Die Bauteile der Lyoprotect® Wanne bestehen aus einer Aluminiumwanne mit passgenauem Fixierrahmen, einer wasserdampfdurchlässigen Membrane sowie einer Silikonflachdichtung.

Die Wanne wurde unter einem Laminar-Flow zusammengesetzt und anschließend mit der Lactobazillus plantarum Suspension befüllt.

Danach wurde die Lyoprotect® Membrane eingesetzt und mit dem Fixierrahmen verschlossen. Die Lyoprotect® Wanne und die offene Schale wurden anschließend im Gefriertrockner nebeneinander gestellt und mit den Parametern gefriergetrocknet, die für die offene Schale bereits in der Vergangenheit ermittelt wurden. Nach Abschluss des Trocknungsprozesses wurde die Kammer belüftet. Der getrocknete Bakterienstamm aus der Lyoprotect® Wanne wurde anschließend auf gängige pathogene Keime und Kreuzkontamination untersucht.

Versuchsauswertung

Die Überlebensrate nach Trocknung von Lactobazillus plantarum in der Lyoprotect® Wanne betrug 80 %. Eine mikrobiologische Untersuchung mit Selektivnährböden zeigte, dass das Produkt frei von Kreuzkontamination durch Enterococcus faecium war. Pathogene Keime konnten ebenfalls keine nachgewiesen werden.

Wanneninhalt ist durch Membranabdeckung vor Verunreinigung geschützt.

Schlussfolgerung

Die geschlossene Lyoprotect® Wanne verhält sich bei der Gefriertrocknung von Bakteriensuspensionen identisch zu einer offenen Wanne. In Bezug auf Pulver, Überlebensrate und  Geschwindigkeit konnten keine Unterschiede festgestellt werden.

Lyophilisationskuchen in Wanne zur Gefriertrocknung mit Membranabdeckung
Lyophilisationskuchen in der Lyoprotect® Wanne zur Gefriertrocknung mit Membranabdeckung

 

Herr Hofbauer kam zu dem Schluss, dass sich mit der Lyoprotect® Wanne ein kontaminationsfreies Gefriertrocknungsprodukt herstellen lässt.

Herr Mag. Bernhard Hofbauer, Lactosan

 

 

„Mit Lyoprotect® können wir nun verschiedene Formulierungen gemeinsam im gleichen Zyklus trocknen. Dies bedeutet einen erheblichen Zeitvorteil bei der Entwicklung von Produktvarianten für unsere Kunden.“

 

 

 

 

 

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ProJect Pharmaceutics nutzt den Lyoprotect® Beutel für kontaminationsfreie Lyophilisation

ProJect Pharmaceutics nutzt den Lyoprotect® Beutel zur Lyophilisierung von innovativen zytotoxischen Arzneimitteln

Managing directors at ProJects Pharmaceutics GmbH

Die ProJect Pharmaceutics GmbH (PJP) entwickelt für internationale Kunden aus der Pharma- und Biotech-Branche maßgeschneiderte Formulierungen und Herstellungsprozesse für zukunftsweisende Medikamente. Die PJP mit Sitz in Martinsried bei München besteht seit 2010 und entwickelte sich seither zum führenden europäischen Dienstleistungsunternehmen für die pharmazeutische Entwicklung von Krebstherapeutika, speziell von sogenannten Antibody Drug Conjugates (ADCs). Bei diesen hochinnovativen Wirkstoffen wird ein stark zytotoxischer Wirkstoff an einen monoklonalen Antikörper gekoppelt, der das Wirkmolekül zielgerichtet an die Krebszellen führen soll. Für derartige Arzneimittel entwickelt PJP neben der Formulierung auch effiziente und robuste Herstellungsprozesse, die aus eigenen Pilotanlagen in den Großmaßstab der industriellen Sterilfertigung übertragen werden. Dabei verfolgt PJP einen konsequenten „Quality by Design“-Ansatz, damit die Arzneimittel in der Produktionsanlage reibungslos und in gleichbleibend hoher Qualität prozessiert werden können. Mit dieser Problemstellung hat sich das Team von PJP an die Teclen GmbH gewandt, die verschiedene Produkte für kontaminationsfreie Lyophilisation anbietet.

Ausgangssituation

Bei der Entwicklung und Herstellung von vielen Medikamenten ist die Gefriertrocknung ein wesentlicher Schritt um Wirkstoffe haltbarer und das fertige Arzneimittel lagerfähig zu machen.
Insbesondere bei Krebstherapeutika mit hochsensiblen Wirkstoffen ist die Gefriertrocknung oft zwingend erforderlich, um Abbau und Wirkungsverlust während der Lagerung zu vermeiden.
Bislang wurden die Produkte in offenen Glasfläschchen gefriergetrocknet. Die Kontamination des Gefriertrockners durch potentiellen Austrag von toxischem Material aus den Fläschchen bzw. durch Glasbruch stellt hierbei ein Risiko für die Mitarbeiter dar und der erhöhte Reinigungsaufwand sowie häufiger Wechsel des Vakuumpumpenöles erhöht die Produktionskosten erheblich. Versuche das Lyophilisationsgut in Sterilisationsbeutel einzuschweißen und die Gefriertrocknung aus solchen mehr oder weniger gasdurchlässigen Beuteln heraus durchzuführen, waren nicht erfolgreich. Die starke Behinderung des Sublimat-Abstromes an der Beutelmembran führt zu massiven Veränderungen der Prozesseigenschaften und eine effiziente Gefriertrocknung ist dadurch nicht mehr gewährleistet.

Lösung Lyprotect® Beutel

Nachdem Dr. Andreas Schütz von PJP die bisherige Vorgehensweise Rolf Lenhardt von der Teclen GmbH erläutert hat, stand der gemeinsame Lösungsweg recht schnell fest:
Der Gefriertrocknungsprozess sollte möglichst identisch zu dem Vorgehen bei der Lyophilisierung im offenen Vial sein und gleichzeitig einen kompletten Schutz des Produkts und der Umgebung darstellen. Der spezielle Lyprotect® Beutel bietet diesen Vorteil:
In den Beutel kann das komplette Gebinde (im allgemeinen eine Metallwanne) der Vials eingebracht werden, die offene Seite wird mit einem Clip-System verschlossen. Anschließend können die Vials mit den identischen Trocknungsparametern lyophilisiert werden, die auch bei offenen Behältern verwendet werden. Eine Behinderung des Sublimat-Abstromes findet nachweislich nicht statt. Je nach Anforderung kann der Beutel im Autoklaven sterilisiert werden, bevor er befüllt wird.

Lyoprotect Beutel für Gefriertrocknung von ADC
Lyoprotect Beutel zur Gefriertrocknung
Für Vials und Bulk

Der Lyoprotect® Beutel zeichnet sich durch eine herausragende Wasserdampfdurchlässigkeit aus und verhindert gleichzeitig  zuverlässig, dass Bakterien, Keime oder Partikel auf die jeweils andere Seite gelangen. Da der Lyoprotect® Beutel zudem sehr flexibel ist, können die Vials auch direkt im Beutel mit den Lyo-Stopfen verschlossen werden. Dabei werden die Stellflächen zusammengefahren und verschließen die Vials vollständig.
Intensive Tests der PJP bestätigten die hervorragende Eignung des Lyoprotect® Beutels für die Lyophilisierung. Mittels umfangreicher Versuchsreihen konnte die Partikeldichtigkeit der Beutel auch unter Extrembedingungen nachgewiesen werden. Vom Trocknungsverlauf her waren Mustervials im Lyoprotect® Beutel mit offen Vials hingegen völlig äquivalent. Bei PJP kommen Lyoprotect® Beutel nunmehr bei allen Projekten mit toxischen Inhaltsstoffen sowie bei allen Chargen zur Herstellung steriler präklinischer Muster zum Einsatz.

Dr. Andreas Schütz, managing director at ProJect Pharmaceutics GmbH

 

„Wir hatten bereits einige Sterilisationsbeutel ausprobiert und mussten jedoch immer Kompromisse bei den Trocknungsparametern eingehen. Mit Lyoprotect® können wir nun unsere Trocknungsphilosophie des Single-Step- Cycles wesentlich besser realisieren – wir halten das Lyoprotect System durchaus auch für die GMP-Produktion von lyophilisierten  Arzneimitteln für geeignet.“ (Dr. Andreas Schütz, Managing Director bei ProJect Pharmaceutics)